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【脊髓性肌肉萎缩症(SMA)基因检测】撑起孩子的“无力”人生

说起遗传病,它有一个鲜明特点就是家族遗传,在患者本身深受遗传病折磨的同时,遗传病还有可能通过怀孕这一过程遗传到未来的孩子身上,而一旦遗传到孩子身上,那么对于患者来说简直就是致命打击,所以当患者确认家族有遗传病的时候,他们最想做的就是避免孩子也同样患上遗传病,那么对于遗传病来说该如何有效预防呢?今天咱们就来讲一讲。

SMA,英文全称Spinal Muscular Atrophy,中文叫脊髓性肌萎缩症。这是一种最常见的常染色体隐性遗传病。对于两岁以下的婴幼儿,脊髓性肌萎缩症是头号的遗传病杀手,每6000—10000名新生儿中就有一名会患上脊髓性肌萎缩症,常规人群每40—50人中就有一个是脊髓性肌萎缩症致病基因的携带者。SMA虽然无药可医,但它的致病基因明确。

SMA是一种罕见的但却是致命性的遗传性疾病,患者通常出现下运动神经元缺失,而下运动神经元的功能主要是控制动作。下运动神经元缺失会引起患者身体虚弱和肌肉萎缩。

 被忽略的隐性遗传病

相关数据显示,每5个人中,就有2个人为隐性病基因携带者。由于携带者一般不会有任何病症,所以大部分人并不知情。
隐性遗传病是由隐性致病基因引起,拥有一条隐性致病基因,会被视为无病征的携带者。
当同时拥有一对隐性致病基因,便会导致隐性遗传病。
 

3岁的SMA患者“小草”是个顽强乐观、古灵精怪的孩子。疾病导致他的骨骼变形、肌肉萎缩,他得忍着疼痛被绑在站立架上才能直立起来。SMA患者普遍生活无法自理,需要长期有人陪护。为了更好地照顾儿子,小草的妈妈辞职在家,和姥姥轮流给孩子做护理。正是家人无微不至的照顾,小草如今身体恢复得非常好。

 
图片来源于:网络

    但不是所有孩子都像小草一般幸运。“心心”在病发前看起来相当健康,但就是翻不了身,也坐不起来,后来被确认为SMA。


图片来源于:网络
有经验的专家一分钟就可以从症状诊断出是否为SMA,比如,孩子全身软,哭声小,吸奶没力。当然,最终诊断需要做基因检测。

概述:

脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)是由于运动神经元存活基因 1(survival motor neuron gene 1,SMN1)突变导致 SMN 蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病。SMA 以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。

 病因和流行病学

SMA 为常染色体隐性遗传。其致病基因 SMN1 位于 5q13.2,编码运动神经元存活蛋白(SMN)。SMN 是一个广泛表达的管家蛋白。SMN 作为亚单位与 Sm蛋白结合,以 SMN 复合体形式募集 Sm 核蛋白和小核核糖核酸(snRNAs)组装成核糖核蛋白复合物(snRNPs)。snRNPs 的主要功能是参与 pre-mRNA 加工,调节 mRNA 的转运、代谢和翻译。SMN 失功能仅仅特异性影响运动神经元的致病机制尚不清楚。SMA 发病率为 1/10 000~1/6000,携带率为 1/50~1/40。中国尚无 SMA 发病率的流行病学资料。

临床表现


患儿临床表现差异性大,发病年龄可以从出生前(宫内发病)开始,表现为胎动减少,也可以在成年后。根据发病年龄、获得的运动功能及病情进展速度,可以将 SMA 分为 4 型:

  • SMAⅠ型 又称 Werdnig-Hoffman 病,1/3 患者在宫内表现为胎动减少,出生时为松软儿。患者在 6 个月内发病,平均发病年龄在生后 1 个月。表现为全身松软无力,严重肌张力低下。由于舌、面和咀嚼肌无力,大多数患儿出现吸吮和吞咽困难,可见舌肌萎缩和震颤。肋间肌受累可以出现呼吸困难,腹式呼吸。胸部呈钟型外观。下肢较上肢受累重,近端较远端严重。严重躯体中轴部位肌无力使患儿不能控制头部运动,不会抬头或翻身,没有独坐能力。卧位时,双下肢呈髋外展、膝屈曲的蛙腿体位。肌肉萎缩多不明显,部分患儿轻度关节畸形。患儿智力好,腱反射消失,四肢感觉正常。患儿肌无力进行性加重,最终失去所有自主运动能力,鼻饲喂养,反复呼吸道感染而致呼吸衰竭。80%患儿 1 岁内死亡,很少活过 2 岁。

  • SMAⅡ型 患儿生后 6 个月内发育正常,可以获得从卧位到独坐的能力。之后出现运动发育停滞,通常在生后 18 个月内出现症状,表现为缓慢加重和近端为主的全身性肌无力和肌张力低下,导致运动发育落后。查体可见四肢肌肉无力及舌肌萎缩和震颤,50%患者可见手部震颤。患儿可以独坐,但始终不能独立行走。随着时间推移,出现脊柱侧弯,可快速发展并严重影响呼吸功能。早期可以出现大关节挛缩。一般可存活至 10~20 岁。智力正常

  • SMAⅢ型 又称 Kugellberg-Welander 病。生后 1 年内运动发育正常。从幼儿期至青少年期均可发病,可以获得独立行走的能力。根据发病年龄,该病又可以分为Ⅲa 和Ⅲb 两个亚型,Ⅲa 型发病在 3 岁前,Ⅲb 型发病在 3 岁后。50%Ⅲa 型患儿在 14 岁左右失去独走的能力,伤残程度较Ⅲb 型重。患儿肌无力呈缓慢加重,近端肢体为主,早期可以呈节段性分布。预后相对较好,患者可以行走多年,后期可能出现脊柱变形。可以存活至中年,智力正常。

  • SMAⅣ型:又称成人型 SMA。多在 30~60 岁发病,表现出显著的四肢近端无力,尤其是肢带肌无力,病情进展缓慢,寿命不受影响。 

      
     治疗:️该 病 目 前 尚 无 法 根 治。


      在2019年2月,《罕见病诊疗指南(2019版)》在北京发布,指南中详细介绍了121种罕见病的基本诊疗规范。然而,在临床上,仍有很多罕见病病例未被发现,或被误诊、漏诊,在疾病确诊的道路上兜兜转转。许多一线医护人员对罕见病的诊断也缺乏基本的了解。

   【脊髓性肌肉萎缩症(SMA)】基因检测 :
       
        SMA 基因检测技术:多重连接探针扩增法(MLPA)
   
    多重连接依赖性探针扩增方法
在脊髓性肌肉萎缩症基因诊断中的应用:目的探讨多重连接依赖性探针扩增(MLPA)方法在脊髓性肌肉萎缩症(SMA)基因诊断中的应用,指导SMA的遗传咨询。采取6ml血样,提取基因组DNA,应用MLPA技术进行分析。结论 MLPA技术可以应用于SMA患儿的基因诊断,不仅快速、简便,还可辨别携带者致病基因杂合缺失情况,可筛查携带者。

      SMA 基因检测的金标准是通过多重连接探针扩增法(MLPA)、定量聚合酶链反应法(qPCR)或二代测序法(NGS)对 SMN1 和 SMN2 基因进行定量分析。SMN1 纯合缺失也可通过聚合酶链反应(PCR)后结合限制性内切酶酶切消化的方法检测。这种方法的优势在于检测速度快、检测费用低,不过此法无法获得 SMN1 或 SMN2 拷贝数。
        
       而复合杂合缺失的检测和 SMN1 拷贝数有关,SMN2 拷贝数则对患者预后评估与治疗方法的选择至关重要。SMN1 两个拷贝的纯合缺失即可诊断 SMA。如果发现患者只有 1 个 SMN1 拷贝,且临床表型与 SMA相符,则需对剩余的 SMN1 基因进行测序,检测是否存在其他微小突变。如果发现两个完整 SMN1 拷贝,基本可以排除 SMA 的可能性,但如果患者临床表型非常典型或有家族史,则仍需对 SMN1 基因进行测序。

       如果测序结果未发现 SMN1致病性变异,临床表现提示 SMA,肌电图检测结果提示神经源性损害,则应考虑其他运动神经元疾病的可能性。诊断SMA 通常通过临床表现的提示做出诊断。SMA 婴儿会临床表现为肌张力低下,进行性、对称性的近端肌肉无力,下肢重于上肢,面肌不受累,但经常伴有球部肌无力。有时可伴有肋间肌无力,但膈肌运动相对正常,进而导致典型的“钟型”胸及矛盾呼吸。

      儿童期起病的患者情况类似,会有肌张力低及近端肌肉无力的表现,但球部、呼吸肌受累的情况较少见。SMA 的诊断以分子遗传学检测为基础。SMN 基因座位于人体 5 号染色体的反向重复区域,其中包含一个同源基因 SMN2。
     
      当患者因典型临床症状被怀疑为SMA 时,应当首先考虑进行基因检测。基因检测结果明确的无须再进行肌活检。约 96%的 SMA 患者由 SMN1 基因外显子 7、8 纯合缺失导致,或只存在外显子7 纯合缺失。大多数患者的缺失遗传自父母,有 2%的患者 SMN1 两个等位基因中的一个出现了新发缺失。有 3%~4%的病例,SMN1 一个等位基因缺失,而另一个则出现了其他类型的突变。目前未在 SMA 患者中发现 SMN2 的缺失,在一般人群中,每个 5 号染色体上 SMN2 的拷贝数从 0 到 4 个不等,SMA 患者通常至少携带一个 SMN2 拷贝。

      所以:当患者确认家族有遗传病的时候,他们最想做的就是怎么避免不让孩子也同样患上遗传病。

      【脊髓性肌肉萎缩症(SMA)基因检测】

SMA是导致婴儿死亡的“致死性遗传病”,发病率高达1/6000-1/10000。
该病目前尚无法根治,只能通过基因筛查提前预防。
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